Immunity：从复杂的自体炎症性疾病揭示JAK1磷酸化的基本功能

增生发炎连续性病症（AIDs）是值得注意十年逐渐被认识的一组少见的遗传连续性连续连续性病症。其病症是由于病变使其解码受体发生改变，造成了固有免疫系统失调而引发全身连续性发炎。大多数病患患病较早，从长大后数足足到十多岁青少年期均可患病，少数病患成体后患病。增生发炎连续性病症可由单基因免疫系统差错引发。

Janus嘌呤（JAK）远亲是一类与巨噬细胞肽组成连续性关的的非肽赖氨酸嘌呤远亲，包含4种赖氨酸嘌呤（JAK1、JAK2、JAK3、TYK2），在免疫系统系统的最主要信号转导之前起着枢纽站依赖连续性，其单基因差错对免疫系统动态有最主要直接影响。

美国西奈山伊坎医学院的一支数据分析团队在《Immunity》杂志在线发表了一篇题为“Complex Autoinflammatory Syndrome Unveils Fundamental Principlesof JAK1 Kinase Transcriptional and Biochemical Function”的社论，通过复杂的自身发炎综合症阐明出JAK1嘌呤转录和再生动态的基本原理。

这项数据分析诸法于数据分析医护人员的一次接诊经历。一名18岁女连续性在入院时被诊断抑郁症复杂的原发连续性自身发炎和特应连续性综合征，并且自长大起就显出出自身发炎连续性病症的病症。数据分析医护人员根据病患的诊断病史和患病特点，初步相信隐连续性或许多学生病变是造成了该病患显现诊断综合征的原因，并在病症乳癌之前确定了一个从头突变体JAK1 c.2108G>T，这种突变造成了高度保守区域之前703位（S703I）处的丝氨酸替换为异亮氨酸。

为了确定S703I的依赖连续性统称动态获得战略（Gainof Fuction， GoF）还是动态失活战略（Loss of Fuction， LoF），数据分析医护人员在纤维肉瘤细胞系U4C之前完成了试验之前，结果显示S703I是二阶和巨噬细胞游离的STAT信号传导的GoF。

随后数据分析医护人员完成了进一步的机制数据分析，发现肽复合体的JAK1铰链不受病患突变的直接影响，表明JAK S703I并必须通过增加肽蛋白质的转变成来激活JAK活连续性，但数据分析也发现在没有JAK1活连续性的情况下，STAT磷酸化程度大大降低。然而，在S703I-JAK1（S703I/K908A）的嘌呤结构域失活后，巨噬细胞刺激下的STAT磷酸化诱发增加。这一结果显示，S703I-JAK1反式激活JAK2和TYK2，阐明了假嘌呤结构域除了传统思考的顺式调控外，还可以调节反式伴侣JAK。

在确认JAK1过度活跃是该病患诊断病症的潜在驱动因素在此之后，数据分析医护人员再考虑将JAK抑制剂主要用途该病患的诊断用药。在用低剂量的Tofacitinib（每天5毫克）用药病患8周后，病患的反向发炎一个大（血沉和C反应受体）正常化，在此之后皮炎也基本上好转。用药6个月末后，病患鲜为人知胃肠道病症基本上缓解。结肠秘密组织活检显示隐窝结构恢复，嗜酸连续性肝细胞浸润基本上消失。在2年的随访期内，病患病症下都。

总之，这项数据分析表明，增生发炎连续性病症可由单基因免疫系统差错引发，这为个连续性化医疗提供了新思路，同时也为发现基本生物学原理提供了平台。

重构出处：

Conor N Gruber, Jorg J A Calis, Sofija Buta, et al.Complex Autoinflammatory Syndrome Unveils Fundamental Principles of JAK1 Kinase Transcriptional and Biochemical Function.Immunity. 2020 Jul 30;S1074-7613(20)30313-7. doi: 10.1016/j.immuni.2020.07.006.